特约撰稿专家：医院卜石、北京市朝阳区团结湖社区卫生服务中心张燕双
患者，男，81岁，主因“发现血碱性磷酸酶升高4个月”于年12月就诊。诊治过程
年8月
患者体检发现血碱性磷酸酶（ALP）＞IU/L（正常值范围40-），此后多次复查血ALP均升高（-IU/L），血25羟维生素D36.90nmol/L，人抗酒石酸酸性磷酸酶5.15U/L（2.09-4.65），I型胶原C末端肽（β-CTX）0.64ng/mL（0.-0.），总I型前胶原氨基端延长肽（PINP）μg/L（9.06-76.24）。
多次查血钙、磷、全片段甲状旁腺激素均正常，ALT、AST、胆红素正常，血β2微球蛋白正常，eGFR56.85ml/（min·1.73m2），血、尿免疫固定电泳、前列腺抗原检查、肿瘤标记物八项（消化道及胰腺）均为阴性。DXA骨量正常。
X线平片：胸、腰椎正侧位，头颅正侧位片（－）。
全身骨显像：骨盆代谢不均匀增强，良性骨病（Pagets病）与恶性肿瘤（前列腺癌）骨转移癌待鉴别；右下颌骨骨代谢增强，炎症性病变可能；左胸锁关节、左足骨代谢增强，良性骨病可能。
图1全身骨显像:右侧骨盆代谢不均匀增强
骨盆正位片：退行性改变，右髋臼、右侧耻骨、坐骨多发囊样低密度。
骨盆CT提示：右侧坐耻骨，髂骨及髋臼异常密度影，考虑畸形性骨炎可能。
图2骨盆CT：右侧坐耻骨，髂骨及髋臼异常密度影，考虑畸形性骨炎可能
前列腺B超提示前列腺增大伴钙化。
腰椎CT、MRI示腰椎退行性改变。
年2月21日
行CT引导下右髋关节病变活检，
病理：少量死骨及骨组织，髓腔内间增生的纤维组织，另见少许纤维横纹肌组织。未见明确肿瘤。请结合临床。
免疫组化结果：CK（AE1/AE3）（-），CD（个别+），CK8/18（-），CD38（个别+），CD20（L26）（个别+），CD3（少数+），KP-1（个别+）。
特殊染色结果：Masson（+），网织（+）。
图3右髂骨活检病理片：（HE染色）骨小梁正常结构消失，形状极不规则，小梁表面局灶破骨细胞增生活跃
年2月26日
给予患者静点唑来膦酸钠5mg
年3月31
复查血ALPIU/L，PINPμg/L。患者目前治疗：碳酸钙mgqd，维生素DIUqd，骨化三醇0.25μgqd。
讨论1.本病例特点
（1）老年男性，体检发现血ALP升高（为正常上限的4-5倍）。
（2）无骨痛、骨折、骨畸形等不适。
（3）可排除肝、胆系统疾病。此患者否认既往肝胆疾病病史，化验检查也没有找到肝胆疾病的证据（化验转氨酶、胆红素、转肽酶、肝胆B超等均无异常）。
（4）血ALP升高，伴随骨代谢指标（PINP和β-CTX）显著升高，全身骨显像和骨盆CT有阳性发现，因此应聚焦到骨本身疾病或其它系统疾病累及骨。
（5）无各系统肿瘤证据（详见鉴别诊断）。
2.本病例诊断考虑为“变形性骨炎”，主要支持点：
1）血ALP、PINP、β-CTX显著升高支持骨骼病变；
2）全身骨显像发现骨盆代谢不均匀增强，骨盆CT提示：右侧坐耻骨，髂骨及髋臼异常密度影，考虑畸形性骨炎可能；
3）右侧髋关节病变活检：少量死骨及骨组织，髓腔内间增生的纤维组织，另见少许纤维横纹肌组织。未见明确肿瘤；
4）可排除原发性骨肿瘤或其它肿瘤的骨转移。（详见鉴别诊断）。
此外，患者对唑来膦酸钠治疗反应良好，治疗1个月后，血ALP和PINP水平显著下降。
3.鉴别诊断
（1）原发性骨肿瘤或其它肿瘤的骨转移。包括CEA、AFP、CA等的血肿瘤标记物均为阴性。血常规（-）、血、尿免疫固定电泳（-），头颅及椎体X线片无骨受累，无多发性骨髓瘤证据。重点做了前列腺癌相关检查，前列腺B超，前列腺MRI检查，血PSA均阴性。骨活检“未见明确肿瘤”。所以本患者基本排除原发或继发骨转移性肿瘤。需要指出的是，Paget骨病患者发生原发性骨肿瘤的风险升高，特别是骨肉瘤，临床中需予以注意。
（2）原发性甲状旁腺功能亢进症。患者血钙、磷正常、PTH正常。可除外此诊断。
（3）骨纤维结构不良症，多骨性骨纤维结构不良症伴内分泌疾病（McCune-AlbrightSyndrome）：此病根据病变性质分单发型和多发型。单发型以股骨、胫骨、肋骨最常见，脊柱和骨盆少见。30%累及颅面骨。骨的X线表现可以有囊状改变、毛玻璃样改变、“丝瓜络”状改变等。典型的骨纤维发育异常综合征（MAS）应该有骨损害、皮肤色素沉着、性早熟三大主症。
本患者为老年男性，无皮肤病变、无垂体、甲状腺、性腺、甲状旁腺等内分泌腺体功能异常表现，受累骨骼为骨盆，骨骼影像学不支持骨纤维结构不良症特点。且ALP升高不能用骨纤维结构不良症来解释。故可除外此诊断。
（4）骨质疏松症、骨软化症等，均可除外。
4.Paget骨病（Pagetdiseaseofbone,PDB）
Paget骨病又叫“变形性骨炎”、“畸形性骨炎”等，是由于骨转换（remodeling）加速造成骨过度生长，受累骨的完整性破坏，骨的结构、形状改变，骨脆性增加容易发生骨折。
依病变累及的骨范围不同分为单骨型和多骨型。常累及骨盆、椎骨、颅骨、长骨等。
本病可以没有任何症状，患者可由于其它原因行影像学检查意外发现病灶或化验血ALP升高再做进一步检查后诊断本病。患者也可因“骨痛、骨畸形或骨脆性增加造成的骨折”就诊，如果疾病进展出现因骨变形压迫相应神经可引起视力、听力等异常，也可能出现心血管异常或合并恶性肿瘤。
全身骨显像可显示骨代谢活跃的区域，帮助早期发现微小病变及确定病变范围，有利于早期诊断。因本病的骨吸收和骨形成都是高度活跃的，X线检查受累的病灶区，既有透亮的骨吸收区，又夹杂着高密度的骨硬化区，可有骨体积增大，骨小梁变粗，受累骨变形和过度生长等。椎体受累时有骨皮质增厚，呈现典型的“相框外观”。
血ALP水平是PDB诊断和病情监测的最重要指标。
本患者无任何症状，血ALP显著升高是最初的唯一诊断线索。如何分析血ALP升高的病因呢？
目前实验室生化测到的血碱性磷酸酶（ALP）是血清总的ALP，已发现ALP有六种同功酶。主要来源于肝脏（第1、2、6种）和骨（第3种），少量产生于胎盘、癌细胞（第4种）及小肠绒毛上皮与成纤维细胞?（第5种）。
在排除了肝胆系统疾病（详见鉴别诊断）后，ALP升高需重点考虑代谢性骨病或其它系统疾病（比如肿瘤）累及骨组织所致。鉴于血ALP测定的价格便宜和更好的可及性，血ALP测定被作为首选的基线评价指标或治疗后病情监测指标推荐，但是如果考虑测定指标的特异性（比如患者合并肝胆疾病时的干扰），更好的指标是骨特异性碱性磷酸酶（BAP，bone-specificalkalinephosphatase）、β-CTX和PINP。因为骨源性ALP和肝脏来源的ALP有20%的交叉免疫活性，实际测定的BAP水平也会因患者合并肝脏疾病而受到干扰。β-CTX测定也会因为异构现象（isomerizationphenomenon）而低估了患者治疗后的反应。所以目前认为反映骨形成的指标—PINP是最佳的病情监测指标。
本患者应用唑来膦酸钠治疗1个月后血清总ALP从IU/L降至IU/L，PINP自μg/L降至μg/L。提示患者对双膦酸盐治疗反应良好，骨转换显著下降。对PDB的监测一般推荐双膦酸盐治疗前、治疗后每6-12周监测骨转换指标。也有地舒单抗用于治疗PDB的报告。
总之，本病例主要提示临床医师掌握血ALP升高的鉴别诊断思路，当辅助化验、检查可以排除肝胆系统疾病后，需考虑骨骼病变可能（可能是骨原发疾病或其它系统疾病累及骨）。全身骨显像和多部位骨骼X-线平片、CT、MRI有助于发现骨骼受累病灶，骨活检病理有助于最终明确诊断。
作者：卜石、张燕双
编辑：刘雪丽
来源：健康界内分泌前线
END作者简介
卜石教授
医院内分泌科主任医师，硕士生导师。主要研究方向为糖尿病脂代谢紊乱和骨质疏松、代谢性骨病。在国内外医学刊物发表论文著作三十余篇，主编著作《骨质疏松症—邢小燕卜石观点》，参编书籍3部。现为北京医学会骨矿盐分会委员。中国老年保健医学研究会老年骨质疏松分会委员。北京医学会老年医学分会骨代谢学组委员。医院学会甲状旁腺及骨代谢疾病专业委员会原发性甲状旁腺功能亢进学组成员。北京围手术期医学研究会骨骼疾病专业委员会委员。课题：全国糖尿病及代谢综合征的流行病学调查、绝经后骨质疏松症的早期预警研究、国家重点研发计划老年全周期康复技术体系与信息管理研究。医务人员专享福利，扫描图中
