随着免疫抑制剂、抗肿瘤药物的大量使用、器官移植和造血干细胞移植患者、获得性免疫缺陷综合征患者数量的不断增加，高危及重症人群中真菌感染的占比也随之越来越高，侵袭性真菌感染的形势日趋严峻。但真菌感染是一个永恒的三角，它可能比细菌感染这个三角更加困难，因为除了环境、病原的因素以外还要涉及到宿主免疫状态的影响。对于抗真菌治疗，临床存在一定的误区，经常只有“套路”没有思路。施毅教授认为，基于PK/PD原理制定的抗真菌治疗方案，有利于优化给药剂量和给药间隔，可使抗真菌药物在人体内达到最大杀菌活性、最佳临床疗效和安全性，并减少真菌耐药性的发生和发展。那么，临床实践中，如何基于不同药物的PK/PD特征，制定出一份科学、有效的个体化抗真菌方案？让我们一起听听施毅教授的观点。
一
影响抗真菌治疗效果的因素
宿主因素（免疫抑制、基础疾病、器官功能、治疗毒性）
诊断/管理（诊断延误、误诊、合并感染、感染灶控制不佳）
药效学因素-PD（药物剂量/暴露量不足、抗真菌药物耐药、药物相互作用、药物选择不恰当）
药代动力学-PK（相互作用、组织分布等）
二
根据PK/PD，抗真菌药物的分类
目前可及的抗真菌药物种类和数量很有限，临床常用的抗深部真菌药物主要为多烯类、唑类和棘白菌素类。根据PK/PD特征，可将抗真菌药物分为时间依赖性药物和浓度依赖性的药物。
时间依赖性：该类药物的杀菌效应和临床疗效主要取决于药物与真菌接触时间，只要药物浓度超过真菌的MIC即可（最好是超过4╳MIC）。评估此类药物的PK/PD指数有TMIC或AUC/MIC。浓度依赖性：该类药物对致病菌的杀菌效应和临床疗效取决于药物的峰浓度（Cmax），而与作用时间的关系不是非常密切，即峰浓度越高，清除致病真菌的作用越强越迅速。评估此类药物的PK/PD指数有Cmax/MIC或AUC/MIC。▼表1.抗真菌药物PK/PD特征分类浓度依赖性（长后抗真菌效应）时间依赖性（短后抗真菌效应）时间依赖性（长后抗真菌效应）PK/PD指标AUC/MICCmax/MIC%T＞MICAUC/MIC代表药物两性霉素B、棘白菌素类，如米卡芬净、卡泊芬净氟胞嘧啶三唑类，如氟康唑，伏立康唑▲图1.抗真菌药物浓度随时间变化与MIC的PK/PD关系对于重症患者而言，有很多因素可以影响到患者体内药物的PK/PD，如图2所示。▲图2.重症患者影响药物PK/PD的因素三
选择抗真菌药物时应考虑的主要因素
既往抗真菌药物暴露史（曾经或长期使用唑类或棘白菌素类药物增加耐药风险）；
真菌定植和当地流行病学资料（分析不敏感/耐药念珠菌感染的危险因素）；
器官功能状态（是否需要调整剂量），器官功能支持（CRRT，或ECMO）时是否需要TDM（特别是伏立康唑和氟胞嘧啶）；
患者病情的稳定程度：如果临床不稳定，首选杀真菌剂（如棘白菌素类药物）；
合并用药：
唑类：抑制多种细胞色素P（CYP）同工酶；多种药物间相互作用；谨慎与其他肝毒性和心脏毒性药物合用
两性霉素B：谨慎与其他肾毒性药物和影响电解质的药物合用
感染部位和播散性：
棘白菌素类：感染部位的渗透性差（CSF，滑膜液，眼前室，脑组织和尿液）
两性霉素B：AmBd的肾脏渗透性大于AMB。
四
基于PK/PD优化抗真菌药物的临床应用
1、基于PK/PD优化两性霉素B的临床应用两性霉素B是浓度依赖性药物，抗真菌作用与AUC24h/MIC和Cmax/MIC最为相关。两性霉素B存在不同的剂型，不同剂型的组织分布不同。两性霉素B的脂质剂型在脾脏的组织分布大于脱氧胆酸盐制剂。脂质体两性霉素B是毛霉病指南推荐初始治疗药物。两性霉素B对隐球菌的体外PK/PD研究告诉我们，两性霉素B浓度≤MIC时抑菌，≥2×MIC时杀菌；4-8×MIC时抗菌作用最大，72小时内当浓度≤4×MIC时，新生隐球菌各菌株出现再生长。施毅教授提醒我们，使用两性霉素B时需要警惕肝肾毒性等严重不良反应。75%以上患者使用两性霉素B过程中可发生不同程度的肾损害。肾毒性呈剂量依赖性，总剂量超过4g时可造成不可逆的肾功能损害。约40%~50%的患者会出现不同程度的低血钾，联合使用激素时发生率更高（可能是由于对肾小管的破坏，导致肾小管对钾的吸收减少）。两性霉素B肝损伤发生率约为16.7%。最大日剂量≥30mg，累积剂量≥mg是用药后总胆红素水平升高的独立危险因素。入院前3个月内肝损伤/肝病史是用药后ALP和γ-GT升高的独立危险因素。同时，两性霉素B与其他药物的相互作用也需要重视。2、基于PK/PD优化唑类药物的临床应用唑类药物主要是时间依赖性抗真菌药物。伊曲康唑、泊沙康唑蛋白结合率高达90%以上，低蛋白血症可导致分布容积增加，药物消除增加。伊曲康唑、伏立康唑主要经肝酶代谢，血药浓度受多因素影响，且存在较多药物间相互作用。伏立康唑为小分子，中等分布容积/蛋白结合率，亲脂性药物。在肺部、中枢有理想的药物分布。伏立康唑作为肺部曲霉病/中枢曲霉病的首选治疗药物。氟康唑为小分子，低分布容积/蛋白结合率，亲水药物，在尿路，肝脏/肾脏/脾脏具有理想的药物浓度。氟康唑作为尿路念珠菌感染、腹腔念珠菌感染的首选治疗药物。棘白菌素和脂质体两性霉素B作为大分子，低分布容积，高蛋白结合率，亲脂性药物。循环系统中具有理想的药物浓度。棘白菌素和脂质体两性霉素B作为念珠菌血症的一线治疗药物。三唑类药物抗真菌作用与AUC24h/MIC最为相关。一项伏立康唑体内抗菌活性与药动学参数关系的基础研究，在播散性白念珠菌感染中性粒细胞缺乏小鼠模型中，给予伏立康唑，24小时后评估体内药物疗效（肾组织培养物中菌落计数）与药动学参数%TMIC，AUC24h/MIC及Peak/MIC的关系。非线性回归分析表明，AUC/MIC是最佳的疗效评估指标，R2=82%，游离药物AUC/MIC在11-58之间。其他研究表明，氟康唑和伏立康唑治疗侵袭性念珠菌病的临床疗效预测PK/PD靶值均为AUC/MIC=25。氟康唑呈线性PK，可基于剂量/MIC预测疗效。氟康唑AUC或剂量/MIC越高，患者死亡率越低。基于剂量/MIC≥的目标值，蒙特卡罗模拟显示，对于MIC≤2mg/L的念珠菌感染，氟康唑日剂量mg/d可以达成PK/PD目标。足量氟康唑有利于减少不敏感菌株的检出。氟康唑由于为小分子，蛋白结合率低，亲水化合物，因此在治疗过程中需要考虑透析治疗对药物清除的影响。一系列研究显示，在4小时的透析治疗时约25%~40%的氟康唑被体外清除。对于间歇血滤的患者所有给药剂量应在透析完成后进行。对于持续透析/血滤的患者给药剂量将随透析强度的增加而进一步增加，以达到理想的治疗浓度。其他三唑类药物由于通过透析/血滤清除的药物占给药剂量比例较低，因此在CRRT治疗时无需进行剂量调整。伏立康唑治疗成功率及安全性与谷浓度显著相关。谷浓度＞1μg/ml，治疗成功率可达88%；反之，谷浓度≤1μg/ml，成功率仅54%。同时，不同谷浓度也和毒性发生率相关。谷浓度＞5.5mg/L，毒性发生率达31%；谷浓度≤5.5mg/L，则几乎不发生毒性反应。肥胖患者伏立康唑谷浓度超过治疗浓度的比例显著高于较正常体重患者（67%vs17%，P＜0.）。同时，机体炎症状态也与伏立康唑谷浓度相关，CRP水平每增加1mg/L，伏立康唑谷浓度增加0.mg/L。在荷兰的一项回顾性研究中，纳入例伏立康唑治疗患者，机体炎症指标CRP水平与伏立康唑谷浓度显著相关，表明炎症状态下细胞色素P酶活性受到影响，进而影响伏立康唑的体内代谢。伏立康唑通过细胞色素P同工酶代谢，并抑制细胞色素P同工酶的活性，包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4。这些同工酶的抑制剂或诱导剂可能分别增高或降低伏立康唑的血药浓度。CYP2C19酶在伏立康唑代谢过程中发挥非常重要的作用。其活性存在显著的个体差异及种族差异，严重影响临床疗效和用药安全，基因多态性是产生这种差异的重要原因。亚洲人群中CYP2C19基因突变率达60%~70%，其中弱代谢型占15%~20%。中国人中弱代谢表型几乎均为CYP2C19*2及CYP2C19*3。MehtaNM等在年发表了一项体外研究试验。作者在体外模拟了ECMO的闭环通路，在循环介质中加入药物，并在30分钟、分钟和24小时分别检测药物的含量以计算ECMO通路对于药物的吸附。研究结果显示，在30分钟、3小时和24小时3个时间段ECMO对于伏立康唑的吸附量分别为35%、60%和71%。年ECCMID上HaifaLyster等人报道了一项体外研究试验，比较了ECMO对于卡泊芬净药物暴露量的影响。在ECMO作用下相对于对照组药时曲线下面积显著减少。当ECMO到来，真菌治疗药物的剂量调整变得更为困难，需要增加初始剂量，并考虑到管路吸附的问题，此外还会发生吸附饱和的现象。唑类药物与多种药物存在相互作用，合并用药时应警惕。在肝、肾功能不全的患者中使用时需调整剂量。通过治疗药物浓度监测（TDM）可以提高唑类抗真菌药物的疗效及安全性。▼表2.唑类抗真菌药物治疗药物浓度监测（TDM）的原则取血样时间目标浓度值TDM指征备注伊曲康唑给药后5~7d，任意时间治疗用药＞1mg/L，预防用药＞0.5mg/L起始治疗，临床疗效不佳，合并使用肝酶抑制剂等有相互作用的药物β-环糊精口服制剂较口服胶囊制剂生物利用度高20%~50%；口服胶囊制剂吸收程度受pH值影响，进食时服用将提高生物利用度；酸性饮料可促进吸收；服用质子泵抑制剂及H2-受体拮抗剂等可影响生物利用度伏立康唑给药后2~3d，谷浓度0.5~2.0mg/L起始治疗，临床疗效不佳，剂量改变，合并使用肝酶抑制剂等有相互作用的药物主要通过CYP2C19P酶代谢，亚裔人群中纯合子快代谢型比例（35%）低于白种人群（75%），因此亚裔人群中伏立康唑血药浓度比白种人普遍偏高谷浓度＞6mg/L时易发生中枢神经系统毒性泊沙康唑给药后3~5d，任意时间＞1.5mg/L起始治疗，临床疗效不佳，合并使用肝酶抑制剂等有相互作用的药物泊沙康唑半衰期虽然长（＞24h），但吸收存在饱和现象，建议2~4次/d给药3、基于PK/PD优化棘白菌素类药物的临床应用棘白菌素类药物为浓度依赖性药物，PK/PD的参数与病原体种类有关。对于念珠菌是杀菌剂，对于曲霉是抑菌剂。对于念珠菌，提高AUC:MIC，即AUC越大，MIC越低，抗念珠菌疗效越佳；对于曲霉，提高Cmax:MEC，即Cmax越大，MEC越低，抗曲霉疗效越佳。利用PK/PD优化棘白菌素类药物的临床应用可以采用下面三种方法。3.1选择MIC/MEC较低的药物中国一项药代动力学/药效学研究，通过蒙特卡洛模拟，研究棘白菌素类药物在ICU、一般患者人群以及健康志愿者中的药代动力学/药效学。米卡芬净对白色念珠菌、光滑念珠菌的抗菌活性较高，米卡芬净对白色念珠菌和光滑念珠菌的MIC值较低分离株（0.~0.03）占比高于卡泊芬净和阿尼芬净。欧洲药敏试验联合委员会（EUCAST）临床折点分别是0.mg/L、0.03mg/L；对近平滑念珠菌的抗菌活性弱于白色念珠菌和光滑念珠菌，EUCAST临床折点是2mg/L。选取27个曲霉菌株（11株烟曲霉菌、8株土曲霉菌和9株黄曲霉菌）体外试验，证实在体外和临床相关浓度下，棘白菌素类药物通常不会完全抑制曲霉的生长，但会引起菌丝形态改变，因此用最低有效浓度（MEC）评估棘白菌素类药物对曲霉的活性。米卡芬净和阿尼芬净对临床常见的三种曲霉菌的MEC值均低于卡泊芬净。一项药代动力学研究，纳入例疑似念珠菌病ICU患者（脓毒症及机械通气），予米卡芬净mg/d治疗，共获取个血液浓度样本，分析米卡芬净的药代动力学特性，并通过蒙特卡洛模拟获取各念珠菌属不同MIC时的PTA。MIC0.mg/L时，米卡芬净mg达到PTA≥90%（与体重、SOFA无关）。MIC≥0.mg/L时，米卡芬净-mg，才会达到较高的PTA（与体重、SOFA相关）。另一项类似研究表明，MIC0.mg/L时，米卡芬净mg达到PTA≥90%（与体重、SOFA无关）。MIC≥0.mg/L时，米卡芬净-mg，才会达到较高的PTA（与体重、SOFA相关）。日本研究通过对来自10名成人血液恶性肿瘤并患者的48个血液样本，采用群体药代动力学模型和蒙特卡罗模拟，评估米卡芬净达到曲霉感染治疗有效靶浓度时的有效剂量。该研究发现，米卡芬净治疗曲霉感染的有效起始剂量为~mg/d。米卡芬净治疗念珠菌病给药方案推荐：~mgqd。3.2增加给药频次日本研究表明，米卡芬净抗念珠菌每日一次与每日两次给药的AUC/MIC相当，因为增加给药频次不影响抗念珠菌疗效预测指标AUC/MIC。米卡芬净mgqd或mgbid均可使抗曲霉PTA达95%以上，且mgbid较mgqd更佳。3.3增大给药剂量根据欧洲药敏试验联合委员会（EUCAST）发布的MIC分布数据：27%的白色念珠菌，MIC=0.mg/L；33%的光滑念珠菌，MIC≥0.mg/L；1%的近平滑念珠菌，MIC≤0.mg/L。而白色念珠菌MIC≥0.mg/L、光滑念珠菌MIC≥0.mg/L、近平滑念珠菌MIC0.mg/L的情况下，米卡芬净mg的PTA较低。我国的类似研究表明，米卡芬净mg/d时，不同患者群体中光滑念珠菌的CFR均90%；然而白色念珠菌和近平滑念珠菌的累积反应分数（CFR）均较低。米卡芬净呈线性药代动力学，其AUC随给药剂量增加而呈比例增高。增大给药剂量可延长抗真菌后效应时间，对病原菌发挥持续抑制作用。在治疗范围内，药物消除半衰期不随血药浓度变化而变化，药物清除率与剂量无关。但在肥胖人群中药物暴露度降低；低蛋白血症患者米卡芬净清除率增加。在ICU患者中，常规推荐剂量可能存在剂量不足的现象。前瞻性观察性研究，纳入30例真菌感染高危ICU重症患者，给予卡泊芬净经验性治疗，首日70mg/d，后续50mg/d，给药前三天，给药后0.5、2、4、8、12、24h分别采集血样，检测血清卡泊芬净浓度，采用人群非线性混合效应模型进行药代动力学分析。卡泊芬净给药后不同时间点药代动力学变化较大，首剂给药后清除率在既往报道健康个体值（0.~0.L/h）范围内，第二次给药后清除率接近健康个体高值，第三次给药后清除率接近健康个体值的两倍，以卡泊芬净50mg维持剂量来算，此清除率产生的AUC0-24（89,69,50mg·h/L）无法达到有效药物暴露水平（98mg·h/L）。五
小结
多种因素可影响抗真菌药物的疗效及安全性，基于PK/PD理论制定抗真菌治疗方案可使药物达到最佳临床疗效、安全，并减少细菌耐药性的发生发展。
两性霉素B及其衍生物为浓度依赖性药物，Cmax/MIC与疗效相关，临床上应警惕其肝肾毒性及药物间相互作用。
三唑类药物为时间依赖性药物，AUC/MIC为其主要PK/PD指标，不同三唑类药物PK特征存在较大差异。
棘白菌素类药物为浓度依赖性药物,PK/PD参数与菌种有关，其PK/PD受患者体重、低蛋白血症等影响，应个性化调整。临床上可通过选择MIC/MEC较低的药物、增加给药频次、增大剂量这三种方法优化棘白菌素类药物应用。
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