近年来，随着造血干细胞移植、实体器官移植的广泛开展，高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用及中央静脉导管的介入及留置，侵袭性真菌病（invasivefungaldisease，IFD）的发病率呈逐年上升的趋势，成为高危患者死亡的主要原因之一。常见的致病真菌主要有念珠菌、曲霉菌及新型隐球菌等。近年来，由于广谱抗真菌药物的频繁使用，真菌的耐药逐渐增多。耐药率的不断升高，给临床治疗侵袭性真菌感染带来了一定的困难。下面笔者将就临床常见真菌的耐药现状进行汇总分析，希望对广大临床医生在选择抗真菌药物治疗时有所帮助。一、常见真菌的耐药现状
1.1
念珠菌耐药现状
侵袭性念珠菌病多见于免疫功能低下患者，患病率为2.1/~21/，病死率40%-60%。侵袭性念珠菌病以白色念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌最为常见，白色念珠菌占65%~70%，但近年来在ICU、血液系统恶性肿瘤、实体器官移植等患者中，非白色念珠菌所占比例有增高趋势，甚至有些报道检出率高于白色念珠菌[1]。医院侵袭性真菌病监测网（CHIF-NET）针对65所医院5年中收集的株念珠菌临床分离株进行鉴定，结果显示，最常见念珠菌依次为白色念珠菌（44.9%）、近平滑念珠菌（20.0%）、热带念珠菌（17.2%）和光滑念珠菌（10.8%）。大多数白色念珠菌和近平滑念珠菌对三唑类抗真菌药物（氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑）高度敏感（耐药率5％）。但是，热带念珠菌对氟康唑和伏立康唑的耐药率近年来显著增高，耐药率已超过20%。光滑念珠菌对伏立康唑的耐药率在年接近50%。1.2
曲霉菌耐药现状
曲霉菌是丝状真菌感染最常见的病原菌，三唑类是治疗和预防曲霉菌感染的首选药物。自年首次报道伊曲康唑耐药的烟曲霉以来，曲霉菌的耐药率在世界范围内逐年增加。CHIF-NET监测数据显示，近年来，曲霉菌对三唑类抗真菌药物的敏感性显著下降。Vermeulen等[2]通过系统性回顾发现，烟曲霉对三唑类抗真菌药物的耐药率约为0.6%~27.8%，不同国家和地区之间的耐药率不同，可能是由于地域差异和患者临床表现存在异质性。1.3
隐球菌耐药现状
隐球菌是临床常见的致病性真菌之一，可引起隐球菌性肺炎和脑膜炎等多部位的真菌感染。在存在免疫抑制的患者，特别是AIDS患者的感染率更高。徐英春等[5]对~年中国侵袭性真菌耐药监测网（CHIF-NET）62所监测中心重症监护室（ICU）侵袭性真菌监测数据进行分析，结果显示，中国62所检测中心ICU5年内共收集隐球菌39株，其中新型隐球菌37株。新型隐球菌对伏立康唑全部敏感，但是从年开始出现对氟康唑耐药的菌株（8.1%）。二、三唑类耐药菌的应对2.1
耐药监测
耐药监测有助于抗真菌治疗更有效。医院牵头成立了中国侵袭性真菌耐药监测网（CHIF-NET），实现了对临床真菌感染流行菌株及药物敏感性数据库的建设。医生可以根据中国常见真菌的耐药监测及历年的流行病学数据，选择敏感性好的抗真菌药物进行初始治疗药物的选择。2.2
新型抗真菌药物的开发
三唑类药物是临床使用最为广泛的抗侵袭性真菌病药物，但是随着使用的日渐增多，耐药问题接踵而至。三唑类抗真菌药物的耐药机制主要包含两个方面，一方面是真菌细胞膜对三唑类药物的通透性改变，导致耐药菌的胞内药物浓度与胞外药物浓度之差较敏感菌株低50%。另一方面是三唑类药物作用靶点相关的羊毛固醇14α去氧甲基氧化酶的改变，导致靶酶对药物的亲和力降低和靶酶过度表达，从而导致耐药的产生。针对以上耐药机制，新型的三唑类药物已经在研发过程中。初步的研究显示，这些新型药物可以提高同靶向酶的亲和力，甚至可以提高-倍。除了新型三唑类药物的开发，新型棘白菌素类衍生物、三萜糖苷烯衍生物、新型芳香嘧啶类衍生物、糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白抑制剂等新型抗真菌药物的开发也已经在研发过程中。相信在不久的将来，这些新药将在解决侵袭性耐药真菌的感染中发挥重要作用。2.3
药物选择
针对三唑类耐药的曲霉菌感染，目前指南推荐静脉注射两性霉素B脂质体（L-AmB）治疗。此外，有研究[3]表明高剂量泊沙康唑肠溶片（血药浓度＞3mg/mL）可能是一个可行的选择。Seyedmojtaba等研究[4]也推荐泊沙康唑用于治疗三唑类耐药的烟曲霉感染。当泊沙康唑MIC≤0.5mg/L时，耐药烟曲霉感染的小鼠生存率达到％。棘白菌素类药物与三唑类药物无交叉耐药，对于三唑类耐药的真菌感染不失为一个好的选择。耐药真菌感染的高危病例，为了扩大抗真菌谱覆盖范围并增强疗效，可采用两种抗真菌药物联合治疗。随着近年来真菌耐药问题日趋严重，尤其三唑类药物耐药更为突出，给抗真菌治疗带来了严峻的挑战，也是临床迫切需要解决的难题。耐药菌的监测、新型抗真菌药物的研发及合理的抗真菌药物选择是应对三唑类耐药的真菌感染的重要手段。相信随着泊沙康唑肠溶片及注射剂（爱宣奥??）、艾沙康唑等新一代三唑类抗真菌药物的获批上市，临床医生可选“武器”进一步丰富，有利于对抗耐药真菌感染的发生，将为侵袭性真菌病患者带来福音。
专家评述
病原体耐药是抗感染治疗不可忽视的话题，耐药菌感染给患者的预后和生命安全带来巨大危险。对于念珠菌感染，虽然我国的流行病学数据仍显示白念珠菌是引起侵袭性念珠菌病的主要病原体，但非白念珠菌的分离率逐渐升高且耐药率往往高于白念珠菌，尤其是光滑念珠菌对唑类药物的敏感性逐渐降低。热带念珠菌和近平滑念珠菌耐药株虽为新近出现，但对唑类药物的耐药问题也越来越受到